精巣女性化症候群とどう生きるか。 精巣女性化症候群とは何ですか? 症状、症状、治療。 精巣女性化症候群の原因

アンドロゲン抵抗性は、アンドロゲンが十分な量存在しても、標的組織に期待される生理学的効果を生じない状態と考えることができます。

外因性因子（抗アンドロゲン作用を持つ一部の薬剤など）の作用とは別に、アンドロゲン耐性は常にアンドロゲン受容体（AR）の機能不全の結果であり、ARはステロイドホルモンと細胞反応の間の最も重要なつながりです。
これらの受容体のすべての欠陥は本質的に遺伝的なものであり、最終的にはアンドロゲン受容体遺伝子の異常によって決定されます。 何百人もの患者を対象とした研究により、この遺伝子のさまざまな変異が明らかになりました。 遺伝子全体の欠失、複数のエクソンの欠失、単一塩基対の欠失または挿入、スプライス部位変異、およびさまざまな点ミスセンス変異が報告されています。

アンドロゲン耐性の根底にある変異をすべての患者で検出できるわけではないという事実にもかかわらず、DNA 分析はそのような状態の臨床診断のための日常的な手順として強力な位置を占めています。 AR 遺伝子の同じ変化が異なる表現型に現れる可能性があるという事実によって、関連する研究の実際的な重要性も薄れます。 それにもかかわらず、変異の性質と病理の臨床症状との間には限定的な相関関係が依然として存在しており、AR 遺伝子の完全または部分的欠失、ナンセンス変異、スプライス部位変異は通常、重度のアンドロゲン耐性を引き起こします。
点ミスセンス変異は、受容体タンパク質内の個々のアミノ酸の置換を引き起こし、完全または部分的なアンドロゲン耐性として現れることがあります。

現代の分子遺伝学的技術は、以前は診断に必要な要素であったアンドロゲン結合検査を診断技術の範囲から置き換えています。 これらのテストは、生殖器の皮膚生検から得られた線維芽細胞受容体へのアンドロゲンの結合の記録に基づいていました。 病理学的結果は 3 つのグループに分類されました。

1）アンドロゲン受容体結合が完全に欠如している（「受容体陰性アンドロゲン耐性」）。
2) 量的には損なわれているが、質的には正常な結合。
３）アンドロゲンの結合の質的障害、例えば結合親和性の低下または熱不安定性の増加。

臨床的に明らかなアンドロゲン抵抗性を有する一部の患者では、アンドロゲン結合検査が完全に不明瞭である（「アンドロゲン受容体陽性抵抗性」）。
受容体陰性の患者には、精巣の女性化の臨床像が見られます。 この例外を除いて、アンドロゲン結合パラメーターと臨床表現型の間に信頼できる相関関係はありません。

アンドロゲン受容体機能が正常であれば、ステロイドのスタノゾロールを服用すると、血清中のSHBGレベルが低下します。 アンドロゲン受容体に欠陥があると、この反応が妨げられ、重度であればあるほどアンドロゲン耐性の程度が高くなります。 この現象は、いわゆるSHBGテストで使用されます。 ３日間、スタノゾロールを毎日（夕方）体重１ｋｇ当たり０．２ｍｇの用量で投与する。 試験開始の前後および5、6、7、8日目にSHBGレベルを測定します。 最低値が初期レベルの 63% を下回る場合、アンドロゲン受容体の違反には疑いの余地がありません。

精巣の女性化
精巣の女性化は、アンドロゲン抵抗性の最も重篤な形態です。 区別する 満杯そして 不完全この病理の形態。
1つ目は新生児の遺伝的男児の間で約1:50,000の頻度で発生します。 後者はあまり一般的ではありません。 精巣女性化患者の核型は 46 XY、つまり 46 XY です。 遺伝的には確かに男性です。 以下で論じる、それほど重度ではない形態のアンドロゲン抵抗性とは対照的に、そのような患者は、典型的には外見が女性である。 したがって、精巣女性化を伴う「女性」と呼ぶのが適切です。 後者は彼らの心理的性的指向にも対応しており、それは間違いなく女性です。 多くの場合、これらの患者は、小児科医によって以前に診断が確立されていない場合、最初に婦人科医に相談します。

精巣の完全な女性化
完全な形の精巣女性化では、アンドロゲン作用のすべての症状が現れません。 外性器は通常の女性の外観をしています。 膣は盲目的に終わり、時には短くなります。 抗ミュラー管ホルモン (AMH) の産生と効果は正常であるため、これらの患者ではミュラー管が退縮します。 これは、彼らに子宮と卵管がないことを説明しています。 生殖腺は、腹腔、鼠径管、またはあまり一般的ではありませんが陰唇に位置することがあります。

精巣の女性化は、小児期の鼠径ヘルニアの手術中にほぼ偶然に発見されることがよくあります。 実際、両側鼠径ヘルニアを持つ女児の場合、精巣の女性化は最初に考えるべき診断の 1 つです。 生殖腺は精巣の組織学的特徴を持っていますが、そこでは精子形成は行われません。 患者の年齢が高くなるほど、生殖腺に腺腫性変化が見つかることが多くなります。 過形成なのか真の腺腫なのかは不明です。 かなりの大きさに達し、悪性卵巣腫瘍と混同される可能性がある結節構造は、精巣胚芽細胞と間質細胞で構成されています。 ほとんどの場合、セルトリ細胞が優勢です。

血中のエストロゲン濃度が十分であるため、脂肪組織の分布、筋肉量、乳房の発達は健康な女性の典型的なものとなります。 精巣がまだその場にある場合、エストロゲンの供給源は生殖腺の直接分泌と末梢でのアンドロゲンの産生です。 性腺切除を受けた患者には、外因性エストロゲンによる補充療法が必要です。 通常、患者は平均的な健康な女性よりも背が高く、歯も大きいですが、これは Y 染色体上の遺伝子の作用によるものと考えられます。 男女問わず、性毛の成長はアンドロゲンの影響によって決定されるため、精巣女性化患者は、陰毛と腋毛の成長が非常に少ないか、完全に欠如しているかによって区別されます。 この顕著な臨床徴候は、診断上最も価値があります。

精巣の女性化は原発性無月経と不治の不妊症を特徴とします。 多くの場合、患者は無月経を理由に最初に医師の診察を受け、最終的に正しい診断を確立することができます。 思春期後の患者では、血清 LH レベルが大幅に上昇しますが、FSH レベルは中程度しか上昇しないか、正常のままです。 テストステロンの濃度は男性の標準値内かそれを超えており、エストラジオールのレベルは健康な男性よりも高くなっています。 思春期前の期間では、血清 LH およびテストステロン レベルは通常正常です。

精巣の女性化の診断は多段階のプロセスです。 通常、最初の疑いは、原因不明の無月経の臨床検査、または鼠径ヘルニアで精巣組織が見つかったときに起こります。 核型分析によって明らかになる、遺伝的性別と表現型の性別の不一致は、さらなる診断検索の性質を大きく決定します。 広範な内分泌学的検査（思春期前の子供に対する hCG 検査を含む）に加えて、現在の診断基準では DNA 分析が必要です。 SHBG テストからも重要な情報が得られます。 アンドロゲン結合の研究はもはや必要ありません。 精巣女性化患者の中には、5α-レダクターゼ酵素の活性が低下している人もいます。 この現象の生理学的根拠は不明であるが、精巣の女性化と、いわゆる仮性膣を伴う会陰陰嚢尿道下裂における原発性5α-レダクターゼ2欠損症を区別するには考慮する必要がある。

精巣の女性化は、X連鎖劣性形質として遺伝します。 遺伝的に男性のみが影響を受けます。 女性は欠陥遺伝子の無症候性キャリアのみになり得る。 家族歴では、症例の 2/3 で陽性の兆候が見られます。 病気の親族は、もっぱら母方側で探す必要があります。 母親側では、発端者には月経も子供も持ったことのない女性の親族が2人いる。

家族歴を徹底的に調べることは、診断の観点からだけではなく重要です。 病気の子供の親は、2 人目の病気の子供が生まれるリスクが 25% であることを警告する必要があります。 多くの場合、家族の他のメンバーもこの病状の子供を産むリスクを抱えています。 したがって、私たちは、どの家族にも、初めて精巣女性化を患った子供が生まれたときに、遺伝カウンセリングを受けることをお勧めします。 精巣女性化患者に診断を知らせるべきかどうかは複雑な問題です。

生殖腺内の精巣細胞の存在や男性の核型に関するデータを含む診断を解読することは、自分を女性であると認識している患者にとって悲劇的な結果をもたらす可能性があります。

したがって、私たちを含め、多くの医師は最近まで、診断を患者に完全に開示する必要があるとは考えていませんでした。 しかし現在では、患者の年齢、精神的特徴、患者が自分の状態をどの程度認識しているかを考慮した、より個別的なアプローチに傾いています。 特定の状況では、診断の完全な開示が保証される場合があります。 このような場合、男性ホルモンには生物学的影響がないこと、したがって主要段階での性分化は男性の表現型ではなく女性の表現型の形成に向かうことを患者に理解させることが重要です。

処理
精巣の女性化では、生殖腺の悪性変性のリスクが高くなります。 50歳未満の患者における悪性性腺腫瘍の総発生率は30％を超えています。 したがって、精巣組織の外科的除去の適応は絶対的です。
性腺切除の最適年齢については意見が異なります。 私たちは、16～20歳よりもできるだけ早い年齢で患者さんに手術を行う方が良いと考えています。 12 歳以前の悪性転換のリスクは小さいと思われますが、確実に排除することはできません。 さらに、小児期の手術は、青年期に比べて精神への外傷が少ないです。 診断の開示が不完全であっても、後期の年齢層の少女たちは、自分たちの「卵巣」の喪失と子供を産む能力について、より強く意識しています。 後の年齢で生殖腺を除去することの支持者は、生殖腺から直接分泌され、末梢の変換中にアンドロゲンから形成されるエストロゲンの影響下で、少女の思春期が自然発生する可能性があるという事実を強調しています。 もちろん、これは重要ですが、それでも、後期の性腺切除術よりも早期の性腺切除術のほうが利点が多いことがわかります。

予想される思春期の年齢に達したら（その後生殖腺を切除する場合も同様に）、エストロゲン補充療法を開始する必要があります。 その技術は、他の適応症に対して行われるエストロゲン補充療法と変わりません。 通常、他の治療は必要ありません。 精巣女性化を受けた女性は、女性としての役割に完全に適応しており、通常の性生活を送ることができます。 自分の診断に不安を抱えている患者や、不治の不妊症をまだ受け入れていない患者は、心理療法の助けを必要とする可能性があります。

不完全な形の精巣女性化
アンドロゲン抵抗性を特徴とする一連の症状において、不完全な形の精巣女性化は、一方ではこの病状の完全な形と、他方ではライフェンシュタイン症候群との間の中間的な位置を占めます。 患者の表現型は主に女性ですが、出生時にはすでに軽度の男性化の兆候がいくつかあり、思春期までにさらに顕著になる可能性があります。

病気の子供の性器を検査すると、軽度の陰核肥大と陰唇の部分的癒合が明らかになります。 思春期には、外性器の男性化の程度が増加することがあります。 完全ではなく、不完全な形の精巣女性化では、性毛の発達は正常に発達します。 もう 1 つの重要な違いは、ウォルフ管導関数の保存です。 精巣上体、精管、精嚢は形成不全ではありますが、手術中常に露出しています。 これまでの考えに反して、精巣女性化の完全型と不完全型の間には、臨床症状、内分泌変化、または分子遺伝学におけるその他の顕著な違いはありません。 内分泌補充療法は、この病状の完全な形態の場合と同じ方法で実行されます。 思春期までに男性化が増加する可能性があることから、早期の性腺切除術が支持されています。

ライフェンシュタイン症候群
ライフェンシュタイン症候群の患者は、精巣女性化患者よりもかなり男性化していますが、アンドロゲン受容体が正常に機能している男性よりは男性化の程度が低いです。 この症候群を特徴づける単一の臨床的または検査的兆候はありません。 ライフェンシュタイン症候群の診断は、男性化がやや不十分であるという一般的な印象に基づいています。

外性器の解剖学では、男性または女性の特徴のどちらかが優勢である可能性がありますが、何らかの二重性が常に観察されます。

最も特徴的な特徴は会陰陰嚢の尿道下裂ですが、より軽度の尿道下裂と陰嚢二裂症の組み合わせでもライフェンシュタイン症候群の診断が除外されるわけではありません。 陰茎は小さく、低形成睾丸は通常鼠径管にあり、陰嚢や腹腔にあることはあまりありません。 陰毛と腋窩の毛の成長は正常ですが、体の他の部分ではアンドロゲンに依存した毛の成長が弱いです。 非常に典型的な症状は、思春期における女性化乳房の発症です。

ライフェンシュタイン症候群の精液分析では無精子症が明らかになりますが、このグループの患者の不妊症に対する効果的な治療法はありません。 この症候群は、ミュラー管構造 (子宮、卵管) が欠如していることを特徴としていますが、精巣上体、精管、精嚢は多かれ少なかれ発達している可能性があります。

内分泌パラメータは精巣の女性化のパラメータと同様です。血清テストステロンおよび FSH レベルは正常またはわずかに上昇しており、LH レベルは明らかに正常範囲を超えています。 通常、アンドロゲン結合の量的障害が見られます。 場合によっては、結合が完全に存在しないこともありますが、正常なままである場合もあります。

ライフェンシュタイン症候群の臨床症状はばらつきが大きいため、その治療法は患者ごとに厳密に個別に選択する必要があります。 患者の心理的性的指向は通常男性であり、治療の目標は男性の表現型の特徴を強化することであり、尿道下裂、停留精巣、女性化乳房およびその他の解剖学的異常は外科的矯正の対象となります。 この症候群における生殖腺の悪性変性のリスクに関して十分に信頼できるデータはありません。 停留精巣では、精巣を陰嚢に移動させるか、精巣固定術が不可能な場合は完全に摘出する必要があります。 陰嚢内にある精巣の悪性変化をできるだけ早く検出するには、触診または超音波検査によって定期的に検査する必要があります。 患者には自制心の方法を教えるべきです。 医師は少なくとも年に一度、できれば半年ごとに生殖腺の状態を検査する必要があります。

生殖腺が除去されない場合、ライフェンシュタイン症候群の患者はアンドロゲン欠乏症を経験しないため、追加の外因性ホルモンが必要かどうかは不明です。 アンドロゲン療法のプラスの効果を示す無条件の証拠はまだ得られていません。 患者自身がホルモンの処方を希望した場合はこれを行うことができますが、そのような治療は専門家の厳格な監督の下で実行する必要があります。 このような場合、さらなる男性化が起こる可能性を排除することはできません。 精巣切除術が避けられない場合は、外因性アンドロゲンの追加投与が必須になります。 このような治療の原則は第 15 章で概説されています。

尿道下裂のあるショール型の陰嚢
このタイプのアンドロゲン抵抗性では、二股に分かれた陰嚢が陰茎の前面を覆い、さらに重度の尿道下裂が発生します。 停留精巣が観察されることもあります。 精子形成が著しく障害されます。 体格には何の特徴も変わりませんが、性的な毛の成長が少ない、声の変化の欠如、およびインポテンツが認められる場合があります。 女性化乳房はありません。 同じ家族の 3 人の病気のメンバー (兄弟) を検査したところ、アンドロゲン受容体の結合能力の明らかな低下が発見されました。 テストステロンを補充しても、不十分な男性化とアンドロゲン抵抗性の兆候は改善されませんでした。

X連鎖性脊髄球筋萎縮症（ケネディ病）
X 連鎖球脊髄性筋萎縮症 (SBMA) は、アンドロゲン受容体機能不全に基づく別の病理学的状態です。 SBMA は X 連鎖劣性形質として遺伝します。 したがって、症状は男性にのみ現れる可能性があります。 女性は欠陥遺伝子の無症候性保因者のままである。 精巣女性化やライフェンシュタイン症候群と同様、この病気の主な原因はアンドロゲン受容体遺伝子の変異です。 ただし、変異の性質は SBMA に特有であり、上記の条件では観察されません。 この特殊なタイプの突然変異は、トリプレットリピート拡張と呼ばれます。

アンドロゲン受容体遺伝子の最初のエクソンには、繰り返しタンデムに配置された CAG トリプレットが含まれています。 これらのトリプレットの数は多型分子の特徴です。 それは人によって異なります。 健康な人では、この数は9から36の範囲であり、SBMA患者では38から62です。これら2つの一連の値は重複しないため、CAGリピートの長さを決定することは、非常に特異的な診断検査です。

CAGリピートは受容体タンパク質のアミノ酸配列に翻訳され、各トリプレットはグルタミン残基をコードします。 ポリグルタミン配列は受容体タンパク質の末端領域に位置し、アンドロゲン制御遺伝子の活性化因子として機能します。 異常に長いポリグルタミン配列は、受容体のこの活性化機能を質的および量的に妨害します。 拡張されたポリグルタミン配列を持つ受容体タンパク質は、何らかの形で脊髄および球運動ニューロンに影響を与えます。 これは、SBMA のそのようなニューロンがゆっくりと変性し、臨床的に明らかな神経学的欠損につながる理由を説明します。

この病気は通常 20 ～ 40 歳で発症しますが、それより遅く、最大 60 歳まで発症する場合もあります。 初めて医師の診察を受けたとき、患者は通常、ゆっくりと進行する神経症状を訴えます。 SBMA は、身体活動中の痛みを伴う筋肉のけいれんと不随意の筋肉のけいれんを特徴とし、これは病気の初期兆候である可能性があります。 次に、近位筋群、特に下肢の筋力低下が起こります。 その後、筋力低下と萎縮が肩、顔、さらに遠位の四肢に広がりました。 この病気は通常ゆっくりと進行し、数十年間続きます。 SBMA が進行すると、構音障害や嚥下障害などの重度の眼球症状が発症することがあります。

内分泌の変化は通常、神経症状より遅れて起こります。 SBMA患者の半数以上が女性化乳房を発症します。 精巣が萎縮すると精子の生成が妨げられ、二人目不妊につながります。 精巣機能不全が臨床的に明らかになるまでに、患者の 70% 以上がすでに子供を産んでいます。 LH および FSH レベルはしばしば上昇しますが、これは必ずしも兆候ではありません。 血清テストステロン濃度がわずかに低下するのは患者の 1/3 のみです。 真性糖尿病または無症状の耐糖能障害が存在することがよくあります。

最も顕著な神経学的症状は、腱反射の衰弱または欠如、ならびに萎縮、衰弱、および不随意の筋肉のけいれんです。 筋電図検査と組織学的研究は、筋萎縮の神経学的原因を示しています。 運動神経に沿った興奮の速度は正常か、わずかに低下するだけです。 感覚神経の伝導速度は通常よりわずかに低くなりますが、これは臨床的には現れません。 筋肉酵素クレアチンキナーゼの血清レベルは通常、正常範囲の 5 倍以下です。 SBMA は、他のゆっくり進行する神経筋症と区別す​​るのが必ずしも容易ではありません。 家族歴から役立つヒントが得られることもあります。 いずれの場合も、診断は典型的なアンドロゲン受容体遺伝子変異の存在によって確認されなければなりません。

この病気には不変性の治療法はありません。 どのような治療法も対症療法的なものであり、個々の患者の具体的な訴えを考慮する必要があります。 私たちは、外因性アンドロゲン治療が SBMA の男性に適切であるとは確信していません。 臨床経過が好ましくない少数のケースを除いて、SBMA の平均余命は通常通りか、通常をわずかに下回る程度です。

最小限のアンドロゲン耐性
80年代 XX世紀 アンドロゲン結合の研究に基づいて、これらのホルモンに対する最小限の耐性の形態が存在し、広範囲に存在することが仮定されています。 文献では、このような形態は「男性不妊症候群」（MSS）および「生殖能力のある男性の不十分な男性化症候群」（SIFS）と呼ばれていました。 これらの名前は、非常に軽度のアンドロゲン抵抗性を反映しており、乏精子症または無精子症のみ（MAS）、または正常な生殖能力が維持されたある程度の女性性（NAFFM）を引き起こすと考えられていました。 私たちの経験から、MPS と SUDFM にはこれまで明確な臨床基準がなかったことがわかります。 また、非常に効果的な DNA 診断法では、病理学的精子像のみが異なる患者のアンドロゲン受容体遺伝子における優勢な変異は検出されません。

健康な男性の AR 遺伝子の最初のエクソンには、9 ～ 36 回の CAG 配列の繰り返しがあります。 多くの著者によると、生殖能力に障害のある男性では、遺伝子のこの部分にあるCAGトリプレットの平均数が、対照群の生殖能力のある男性よりもわずかに高いが、これがすべての人に確認されているわけではない。 既存の論争と、不妊男性の遺伝子におけるCAGトリプレットの数が正常値(9から36)を超えるケースはなかったという事実を考慮すると、そのようなリピートの想定される拡大の病態生理学的および臨床的重要性は、次のように扱われるべきである。懐疑論。 現在のデータは、原因不明の精子形成障害を持つ男性の日常的な検査にAP遺伝子のCAG配列の分析を含める根拠を提供していない。